Nature Reviews Neurology综述：基于神经退行性疾病的昼夜节律——开发创新疗法
由视交叉上核（SCN）控制的昼夜节律，使人类能够适应地球自转的24小时周期性循环，并调整与外界环境变化相协调的生理功能和行为。
当昼夜节律平衡被破坏，对人的生活质量产生负面影响，如睡眠、觉醒、认知、心理功能、运动控制和代谢功能。神经退行性疾病如帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、阿尔茨海默病（AD）和额颞痴呆（FTD）相关的多种症状表现出昼夜波动，可能与昼夜节律相关。
2021年11月10日，哈佛医学院Malik Nassan和Aleksandar Videnovic在Nature Reviews Neurology 杂志联合发表了题为“Circadian rhythms in neurodegenerative disorders”的综述，该文讨论了神经退行性疾病中昼夜节律的改变，并指出认识并利用进化中高度保守的系统（昼夜节律）是减轻神经疾病负担的一种潜在治疗方法。
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昼夜动态平衡可能在神经退行性疾病的进展中发挥重要作用，并存在一定的双向关系。
在夜间，褪黑素从PG中释放，而光线会抑制其分泌。解剖学上，昼夜节律的破坏由SCN及其传入和传出通路受疾病特异性病理成分（如α-突触核蛋白、Aβ斑块、tau蛋白）的驱动，而昼夜节律破坏可能是神经退行性疾病进展的风险因素。
图1 人类昼夜节律系统的组成
1.帕金森病的昼夜节律
健康老龄化与内源性光敏视网膜神经节细胞（ipRGCs）数量减少及其树突分枝程度有关，光信息通过视黄质-下丘脑束传输到视交叉上核产生负性影响。在PD中，观察到SCN和PVN可能在异常血压的昼夜节律中起重要作用。
有研究表明，PD患者的ipRGCs密度和神经丛复杂性降低。与PD相关的广泛的神经病理学变化可能会中断该脑区协调的复杂信号网络，导致昼夜节律不同步。多巴胺代谢与昼夜动态平衡具有很强的双向关系。
此外，炎症和氧化应激是与PD特异性神经退化相关的公认机制，也受昼夜节律的影响。尽管越来越多的证据表明PD的昼夜动态平衡发生了改变，但PD和昼夜功能之间的因果关系仍无定论。
昼夜节律中断的功能指标包括睡眠-觉醒障碍周期的中断、自主神经功能衰竭、动态血压、心率变异性（HRV）等。此外，也可通过分析褪黑素和皮质醇水平、核心体温波动和时钟基因表达变化等指标来研究内源性昼夜节律。快速发展的成像技术也有助于评估帕金森病患者昼夜节律网络结构和功能完整性的能力。基于昼夜节律的行为干预具有改善PD患者认知能力的潜力，可能会减缓疾病的进展。
2. 阿尔茨海默病的昼夜节律
AD昼夜节律紊乱的常用功能指标包括休息-活动节律、核心体温和分形分析。在临床前AD患者中，似乎Aβ沉积程度越高，睡眠质量越差。AD患者活动记录仪中衍生的昼夜节律改变的其他指标包括休息-活动周期的碎片化增加、夜间活动增加以及昼夜节律幅度降低等，可用于评估AD的严重程度。
晚发性AD个体的中年后代表现出核心体温的相位延迟。据报道，AD患者白天核心体温升高，与白天嗜睡增加有关。在纵向临床研究中，从高风险患者初期到MCI和AD痴呆阶段，纳入多种昼夜节律功能标记的检测，可以提高对AD患者昼夜节律稳态变化的理解。
结 论
作者建议未来的研究应明确昼夜节律的变化是否加速神经退行性疾病的进展，神经递质如何影响与神经退行性疾病相关脑区的昼夜节律。在神经退行性疾病和/或昼夜节律紊乱相关的无症状遗传变异携带者中，探索有关昼夜节律紊乱和神经表现进展的信息。在动物模型中，通过分子和行为水平上操纵昼夜节律系统深入了解昼夜节律紊乱的机制以指导治疗。
基于昼夜节律的干预，如定时光照，定时体力活动和褪黑素可能改善神经退行性疾病的某些症状，并可能通过恢复昼夜节律的稳定而影响神经退行性疾病的进展。此外，优化现有疗法，探索光疗“剂量”（频率、持续时间、时间和波长特性）。开发创新光疗技术平台为更广泛的患者群体提供治疗方案。
参考文献
Nassan, M., & Videnovic, A. (2022). Circadian rhythms in neurodegenerative disorders. Nature reviews. Neurology, 18(1), 7–24. https://doi.org/10.1038/s41582-021-00577-7
编译作者：香蕉牛奶（brainnews创作团队）
校审：悟空（brainnews编辑部）